Joya artística de rara belleza, representa un lugar en donde se funde arte y sentimiento religioso; el icono de la "Salus Populi Romani", que la tradición piadosa dice que fue pintada por el evangelista Lucas, auxilia con su materna mirada a todo el que a Ella recurre.

El año 1605 subía al trono pontificio el papa Pablo V (1605-1621), quien mandó realizar la Capilla de la Virgen, que también recibe el nombre de Borghese o Paolina, de frente a la Sixtina respecto a la cual es simétrica en lo que se refiere a la planta y al esquema arquitectónico. También la planta de esta Capilla es de cruz griega, con compartimentos corintios y tiene cuatro grandes arcos regidos por potentes pilares en donde se apoya la cúpula. Fue edificada para custodiar la Imagen de la Virgen "Salus Populi Romani" por orden de Pablo V y su diseño es del arquitecto Flaminio Ponzio (1560-1618), entre los años 1606 y 1612; su consagración tuvo lugar el 27 de enero de 1613, pero durante los años sucesivos se continuaron las obras de decoración. 

Su realización le costó a la Cámara Apostólica 299.261 escudos y 61 bayocos y es antecedente de 25 años a la Capilla Sixtina, con decoraciones pictóricas libres y impetuosas; los mármoles son de gran calidad y concuerdan con las doradas cornisas; los ángeles (de una belleza impresionante) son de bronce  y de escayola (sonrientes, vuelan con vibrantes alas); el majestuoso altar es de un azul intenso que encanta a quienes se detienen a observar los matices de la obra. Estas grandiosas y al mismo tiempo refinadas obras artísticas de la  Capilla Borghese tienen matices bien definidos de principios del barroco que le dan una singular vibración de alegría y de vida. Los artistas o manieristas más célebres de aquella época compitieron en su decoración.  El primer modelo del altar fue realizado en madera de peral en el 1607 y un año más tarde el fundidor Pompeo Targoni empezaba los trabajos, que terminó en septiembre del 1612.

La obra brilla de metal dorado, forjado en las esbeltas formas y movimientos de ángeles, que sostienen el marco de la "Salus Populi Romani". Los ángeles fueron modelados por Camillo Mariani. La gran variedad de detalles y la preciosidad de los contrastes luminosos que caracterizan a los ángeles de Mariana, le deben mucho al manierismo florentino de Sansovino, pero al mismo tiempo consiguen una nota lírica de ligereza frente a la fuerte masa de la estructura arquitectónica. También la estatua de San Juan Evangelista es obra de Mariani. Sin lugar a duda la pieza más decorativa y más interesente en el interior del armazón del altar mayor de la Capilla Paolina es el bajorrelieve del frontispicio, obra de Stefano Maderno que representa al papa Liberio trazando el perímetro de la basílica sobre la nieve. Son asimismo de Maderno los dos ángeles que sostienen la inscripción situados en los laterales de las tumbas.

La mesa del altar la regaló en el 1749 la princesa Agnese Colonna Borghese, y lleva los escudos de esta familia. Giuseppe Cesari, el Caballero de Arpino, es el autor de las obras que aparecen en el luneto encima del altar: a la izquierda, el fresco que representa la aparición de la Virgen y de San Juan Evangelista a San Gregorio Taumaturgo; en los frescos de la  derecha se puede ver representadas algunas personas mordidas por la serpiente de la herejía y el Templo de Dios con una multitud de creyentes. El mismo artista pintó en las pechinas de la cúpula a los grandes Profetas: Isaías, de aspecto sobrio, con el pelo blanco y la barba, con un traje azul, un manto rojo y descalzo; Jeremías con la frente calva, la barba canosa, con un traje azul y un manto amarillo que le envuelve y le cubre hasta los pies; Ezequiel de aspecto juvenil, con el pelo rubio, imberbe, y mejillas coloradas, con vestidos morados enriquecidos por ornamentos de color azul, sin mangas (de tal forma que los brazos se quedan desnudos) y con un manto de color amarillo que lo envuelve; el joven Daniel aparece sentado, de pelo largo, ondulado y rubio, de piel blanca y con un traje azul celeste bordado de oro, con las mangas giradas y un manto purpúreo. El mismo Caballero de Arpino pintó en el arco de la tribuna del altar a los Santos Obispos Ignacio y Teofilo, Ireneo y Cipriano.

La Asunción, que se halla dentro de la cúpula, es de Ludivico Cardi, llamado El Cigoli. Encima de las nubes, aparece María Santísima que es llevada al cielo. Debajo de los pies de la Madre de Dios, el autor ha pintado la luna exactamente como la había mostrado el telescopio de Galileo, que era amigo de Cardi. Los Apóstoles, algunos sentados y otros de pie, siguen con la mirada el triunfo de María Santísima que llevan en sus manos el cetro de reina. Ante la Virgen, que ha aplastado a la serpiente, se abre el Empíreo mientras una multitud de Ángeles gira alrededor de ella rindiéndole homenaje. De esa multitud se separa un grupo de Querubines, colocándose en forma de nube para hacerle un trono con sus alas doradas; otros grupos tocan las trompeta; otros cantan y el resto derrama flores. Más arriba se ve una multitud de espíritus celestiales de los cuales se entreven sólo medio cuerpo, o los bustos o las cabezas. Un cupulino con seis ventanillas es la majestuosa linterna de la cúpula. En el fondo está pintado el Padre Eterno, rodeado de una multitud de serafines. En la bóveda de la nave, delante de la Capilla, Giovanni Baglione pintó Doctores y Evangelistas. En la parte interna del arco, encima de la entrada, se pueden ver las figuras de Juliano el Apóstata, León IV Armenio y Constantino Coprónimo; en el oval que se halla sobre el altar aparece la imagen de San Lucas.

En el gran arco de la derecha Guido Reni ha representado en un fresco a los Santos Cirilo de Alejandría, Ildefonso, Juan Crisóstomo las Santas Pulqueria, Gertrudis y Cunegonda. En el gran arco de la izquierda, San Eraclio, San Narsete y las figuras poderosas de Santo Domingo y San Francisco. En el mismo arco de la izquierda, encima del monumento de Pablo V, Guido Reni ha pintado el Eterno Padre enfadado por la maldad de los hombres. Mientras que son de Stefano Maderno los amorcillos del friso a la altura de los capiteles.

Nicolás Cordier, en cambio, esculpió la estatua de David que aplasta al gigante Goliat y con el dedo índice señala su descendiente: el Mesías. La estatua de San José fue realizada por Ambrosio Buonvicino.

Entrando en la Capilla a mano derecha se halla el monumento a Clemente VIII (1592-1605) de Silla de Viggiù, mientras las cariátides, que poseen un fuerte sentido pictórico, son obras de Pietro Bernini. A la izquierda se puede ver el monumento a Pablo V (obra de Silla de Viggiù) representado en una actitud de gran devoción.