Als direkter Abkömmling der antiken Chorschule, die traditionell mit Gregor dem Großen verbunden wird, und beeinflußt von den Veränderungen, die sich aufgrund der Begegnung mit den Traditionen jenseits der Alpen durch Karl den Großen und den Kontakt zu der 1377 aus Avignon zurückgekehrten päpstlichen Kapelle Gregors IX. ergaben, wurde die Cappella Musicale Liberiana, eine Frucht der glanzvollen Blütezeit der Renaissance, im Jahre 1545 von Kardinalerzpriester Guido Ascanio Sforza begründet.

Von Anfang an wurde sie auf dem Niveau der Kapellen von San Pietro und San Giovanni gehalten, vor allem durch die Anwesenheit von Pueri Cantores, die in ihr Unterkunft und Anleitung fanden. Dies beweist auch die Tatsache, daß die Cappella Musicale im Jahre 1561 von dem „Musikfürsten“ Giovanni Pierluigi da Palestrina geleitet wurde, der in der Basilika schon 1537 seine erste musikalische Ausbildung als junger Sänger erhalten hatte. Der polyphone Stil des großen Musikers, in perfektem Einklang mit den Vorschriften des Konzils von Trient, machte es möglich, den kontrapunktischen Kunstgriffen der flämischen Meister zu einer unvergleichlichen Klarheit und Eleganz zu verhelfen, die auch eine bessere Verständlichkeit des heiligen Textes mit sich brachten. Seine Schüler und Nachfolger Giovanni Maria Nanino, Francesco Soriano und Annibale Stabile ließen sich von ihm inspirieren und trugen dazu bei, die sogenannte „Römische Schule“ zu begründen.

Tatsächlich wußten sich die römischen Meister auch im 17. Jahrhundert inmitten einer Überfülle geistlicher Musik, die mehrchörig und im venezianischen Konzertstil vorgeführt wurde, deutlich abzuheben. Domenico Allegri und Paolo Quagliati trieben dazu an, Instrumente in der Kirchenmusik in einem eigentümlichen, monumentalen Stil zu verwenden. Berühmte Musiker folgten ihrem Beispiel, wie etwa Paolo Tarditi, Antonio Maria Abbatini, Orazio Benevoli, Nicola Stamegna und der Organist Bernardo Pasquini. Als letzter großer Vertreter der Römischen Schule im eigentlichen Sinne gilt Francesco Foggia, der von 1677 bis 1688 Kantor war und dem sein Sohn Antonio im Amt nachfolgte. Alsdann gelang es einer weiteren Persönlichkeit, einem Sohn seiner Zeit, der Basilika Santa Maria Maggiore Glanz zu verleihen und in den zwei Jahren seiner dortigen Arbeit deutliche Spuren zu hinterlassen: Alessandro Scarlatti.

Der bedeutende Opernkomponist napoleonischer Schule war selbst im strengen Palestrina-Stil ein vortrefflicher Komponist sakraler Musik. Aufgegriffen wurde seine Lehre von Pompeo Cannicciari, Antonio und Domenico Fontemaggi, Giovanni Aldega, Settimio Battaglia und Augusto Moriconi, die im 18. und 19. Jahrhundert - zur Glanzzeit des musikalischen Theaters und des Belcanto - der Versuchung zu widerstehen wußten, die Arien, die nun an den kirchlichen Stil angepasst überall erklangen, in die Basilika zu tragen. Das liberianische Archiv ist reich an Werken der obengenannten Meister von 1600 bis in die heutige Zeit. Die antiken gregorianischen und polyphonischen Handschriften hingegen befinden sich in der Vatikanischen Apostolischen Bibliothek.