Il Cardinale Angelo Comastri, Arciprete emerito della Basilica Papale di San Pietro in Vaticano, Vicario Generale emerito di Sua Santità per la Città del Vaticano e Presidente emerito della Fabbrica di San Pietro, è nato in Sorano, in provincia di Grosseto e diocesi di Pitigliano-Sovana-Orbetello (Italia), il 17 settembre 1943.

La sua era un'umile famiglia delle colline della Maremma. La mamma, profondamente religiosa, è stata la vera educatrice della sua vita. Ha compiuto gli studi ginnasiali nel seminario di Pitigliano e quelli liceali nel seminario regionale di Viterbo. Ha poi completato la formazione nel seminario romano maggiore frequentando la Pontificia Università Lateranense, dove ha conseguito la licenza in teologia.

L'11 marzo 1967 è stato ordinato sacerdote e subito nominato vicerettore del seminario diocesano di Pitigliano. Nel 1968 è stato chiamato a lavorare a Roma, nella Congregazione per i Vescovi, e contemporaneamente è stato nominato padre spirituale nel seminario romano minore e aiuto-cappellano nel carcere di Regina Coeli. Gli anni di apostolato nel carcere li ha successivamente raccontati in un libro dal titolo: «Ero in carcere!».

Nel 1971 ha lasciato Roma per assumere la direzione del Seminario della sua diocesi in Toscana: in quegli anni quel seminario conosce una bella fioritura di vocazioni sacerdotali. Nel 1979 è stato nominato parroco di Porto Santo Stefano: gli undici anni di missione sacerdotale all'Argentario sono stati per lui pieni di consolazioni spirituali e, tra l'altro, ricordano una storica visita alla parrocchia compiuta da madre Teresa di Calcutta, alla quale egli è stato legato da profonda amicizia.

Il 25 luglio 1990 è stato nominato vescovo di Massa Marittima-Piombino. Il 12 settembre successivo ha ricevuto l'ordinazione episcopale. Ma, a causa di un'improvvisa malattia al cuore, nel 1994 ha interrotto con grande sofferenza l'esperienza di pastore di quella diocesi che gli è rimasta sempre particolarmente cara.

Vescovo emerito di Massa Marittima-Piombino, nel 1994 ha ricevuto l'incarico di presidente del Centro nazionale italiano per le vocazioni ed è stato anche nominato presidente del Comitato nazionale italiano per il grande Giubileo dell'anno 2000.

Ristabilitosi in salute, il 9 novembre 1996 è stato nominato Arcivescovo Prelato di Loreto e Delegato pontificio per il santuario Lauretano.
A Loreto ha vissuto una intensa esperienza di accoglienza di pellegrini, specialmente degli ammalati dell'Unitalsi e dell'Oftal. Per nove anni consecutivi ha predicato i «Quaresimali», pubblicando poi in altrettanti libri le riflessioni dettate in quelle occasioni. Contemporaneamente è stato nominato presidente della Conferenza episcopale marchigiana, del Comitato per i congressi eucaristici nazionali italiani, del collegamento nazionale dei santuari italiani. È stato nominato anche vice-presidente della Pontificia Accademia dell'Immacolata.

Per la Quaresima dell'anno 2003 Giovanni Paolo II lo ha chiamato a predicare gli esercizi spirituali alla Curia romana. Ha scelto come tema degli esercizi: «Dio è Amore!». Le meditazioni sono raccolte in un libro tradotto in varie lingue.

Il 5 febbraio 2005 Giovanni Paolo II lo ha nominato suo Vicario generale per la Città del Vaticano, Presidente della Fabbrica di San Pietro e Coadiutore dell'Arciprete della Basilica di San Pietro, che era allora il Cardinale Francesco Marchisano. Il Cardinale Comastri ha svolto i suddetti Incarichi fino al 20 febbraio 2021.

Benedetto XVI lo ha invitato a preparare i testi per la Via Crucis al Colosseo, il venerdì santo dell'anno 2006. E il 31 ottobre dello stesso anno il Papa lo ha nominato Arciprete della Basilica di San Pietro.

È autore di numerose pubblicazioni di spiritualità e di pastorale, tradotte nelle principali lingue.

Ha partecipato al conclave del marzo 2013 che ha eletto Papa Francesco.

Da Benedetto XVI creato e pubblicato Cardinale nel Concistoro del 24 novembre 2007, del Titolo di San Salvatore in Lauro, Diaconia elevata pro hac vice a Titolo presbiteriale (19 maggio 2018).