Il Cardinale James Francis Stafford, Penitenziere Maggiore emerito della Penitenzieria Apostolica, Arcivescovo emerito di Denver, è nato il 26 luglio 1932 a Baltimore, Maryland (Stati Uniti d'America) da F. Emmert e Mary Dorothy Stafford.

Ha studiato al «Loyola College» di Baltimore (1950-1952) e al «St. Mary's Seminary University», sempre di Baltimore (1952-1954). Ha studiato anche alla «Catholic University of America», Washington D.C. (1962-1964).

È stato ordinato sacerdote il 15 dicembre 1957 a Roma. Ha svolto la missione di vicario parrocchiale nella Parrocchia «Immaculate Heart of Mary» nell' Arcidiocesi di Baltimore (1958-1962) e nella Parrocchia «St. Ann», sempre nell'Arcidiocesi di Baltimore (1964-1965). È stato anche Cappellano a Villa Maria, Baltimore (1976-1981).

Dopo aver svolto il suo servizio pastorale in diverse istituzioni, è stato nominato Cappellano di Sua Santità nel 1969.

Eletto Vescovo titolare di Respetta il 19 gennaio 1976 e allo stesso tempo nominato Vescovo ausiliare di Baltimore, ha ricevuto l'ordinazione episcopale il 29 febbraio successivo nella Cattedrale «Mary Queen of Peace», da Monsignor William Donald Borders, Arcivescovo di Baltimore. Co-consacranti sono stati il Cardinale Lawrence Sheehan, Arcivescovo emerito, e Mons. Austin Murphy, Vescovo ausiliare.

Il 17 novembre 1982 è stato nominato Vescovo di Memphis, nel Tennessee e il 18 gennaio 1983 ha preso possesso della Diocesi, dove è rimasto per quasi quattro anni.

Il 30 maggio 1986 è stato nominato Arcivescovo di Denver ed il 31 luglio ha preso possesso dell'Arcidiocesi del Colorado.

Numerosi sono stati gli incarichi a lui affidati negli anni. Co-presidente del Dialogo fra Cattolici romani e luterani, U.S.A (1984-1997); Vicario dell'Arcidiocesi di Baltimore (1976-1983); Amministratore della Parrocchia «Sts. Philip & James», a Baltimore (1980-1981). Direttore dell'«Associated Catholic Charities», Arcidiocesi di Baltimore (1966-1976); Membro del Consiglio del Centro per la Pianificazione Metropolitana della «Johns Hopkins University» (1973-1983); Presidente del Senato dei Sacerdoti, Arcidiocesi di Baltimore (1971); Membro (1984-1988) e poi Presidente (1988-1991) della Commissione Episcopale per gli Affari ecumenici e interreligiosi della Conferenza Nazionale dei Vescovi Cattolici (NCCB); Presidente del Comitato ad hoc per la valutazione della rete cattolica di telecomunicazioni d'America della Conferenza Cattolica degli Stati Uniti (USCC), 1987-1989; Membro del Comitato ad hoc Fondamentalismo biblico (NCCB), 1985-1987; Membro del Consiglio di Amministrazione del Centro Papa Giovanni, 1986-1989; Membro del Dialogo fra cattolici romani ed ebrei (NCCB), 1988-1991; Co-Presidente della Consultazione fra cattolici romani e ortodossi orientali (NCCB), 1988-1991; Presidente della Commissione Episcopale sul matrimonio e sulla vita familiare (USCC), 1978-1984; Membro della Commissione sulla Dottrina della NCCB, 1978-1984; Membro del Sinodo ordinario dei vescovi sul matrimonio e sulla famiglia, 1980; Co-Presidente del Dialogo fra il Consiglio Mondiale Metodista e i Cattolici romani (Pontificio Consiglio per la Promozione dell'Unità dei Cristiani, Roma) 1977-1987; Membro del Consiglio di Amministrazione del Pontificio Collegio Nordamericano, 1989-1996; Membro del Consiglio di Amministrazione della «Catholic University of America», 1990-1996; Membro della commissione ad hoc della Congregazione per i Vescovi su «Conferenze dei Vescovi», 1990-1992.

Da S. Giovanni Paolo II è stato nominato Presidente del Pontificio Consiglio dei Laici il 20 agosto 1996, succedendo nell'incarico al compianto Cardinale Eduardo Francisco Pironio.

Come Presidente del Pontificio Consiglio, ha organizzato i raduni internazionali della XII Giornata Mondiale della Gioventù a Parigi nell'agosto 1997; della XV, svoltasi a Roma-Tor Vergata nel corso del Grande Giubileo del 2000 e della XVII, celebrata a Toronto, in Canada, nel luglio 2002. In precedenza, nel 1993, come Arcivescovo di Denver, aveva accolto Giovanni Paolo II nella città scelta per l'VIII Giornata Mondiale della Gioventù.

Il 4 ottobre 2003 è stato chiamato dal Papa all'incarico di Penitenziere Maggiore della Penitenzieria Apostolica, che ha retto fino al 2 giugno 2009.

Ha partecipato al conclave dell’aprile 2005 che ha eletto Papa Benedetto XVI.

Da S. Giovanni Paolo II creato e pubblicato Cardinale nel Concistoro del 21 febbraio 1998, del Titolo di San Pietro in Montorio (fino al 1° marzo 2008, Diacono di Gesù Buon Pastore alla Montagnola.